哪里有低息配资线上 恶性胸膜间皮瘤检出EML4-ALK V3融合，获益克唑替尼靶向治疗_患者_基因_诊断
发布日期：2025-06-18 21:18 点击次数：185
恶性间皮瘤是一种罕见的、高度侵袭性的肿瘤，起源于胸膜、腹膜和心包膜的间皮细胞。恶性胸膜间皮瘤（MPM）是所有恶性间皮瘤中最常见的类型。MPM的发病与接触石棉有关，其潜伏期可长达 40 年。近年来MPM的全球发病率持续上升，因此其诊断、治疗和预后受到更多关注。间变性淋巴瘤激酶受体酪氨酸激酶（ALK）基因的激活突变、扩增及融合/重排常见于非小细胞肺癌患者，但在MPM中极为罕见。本病例报告描述了一名携带ALK基因融合突变的晚期MPM女性患者。在此特定病例中，克唑替尼治疗显示出初步疗效哪里有低息配资线上，表明这可能是一种对携带ALK基因突变的晚期MPM患者具有前景的治疗策略，这需要在未来进行进一步的研究与评估。
背 景
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种源于胸膜的胸膜间皮组织肿瘤。该疾病的确切发病机制尚不明确，主要危险因素包括石棉暴露、放射接触史及遗传因素；通过减少石棉使用的预防措施已在某种程度上降低了MPM的发病率。MPM患者初诊时通常已处于晚期，治疗困难且疗效不佳，中位生存期约为 1 年，5 年生存率仅约 10%，患者很少被治愈。由于确诊较晚，多数患者错失手术治疗机会，且目前尚无普适的标准化治疗方案。过去二十年间，铂类联合培美曲塞化疗是唯一获批的一线化疗方案。法国III期MAPS试验表明，在铂类-培美曲塞方案中加入贝伐珠单抗可带来生存获益——贝伐珠单抗联合培美曲塞及顺铂显著提高了总生存期，但不良反应发生率也有所增加。随着免疫治疗进展，免疫检查点抑制剂在MPM治疗中展现出显著疗效，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已成为可行的MPM一线治疗方案，尤其对非上皮样组织学类型患者有效。迄今为止，尽管手术切除、化疗及免疫治疗已取得明确进展，但MPM患者的预后和生存状况仍不理想。与MPM相关的常见基因包括BRCA1相关去泛素化酶1（BAP1）基因、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）基因以及NF2基因。然而MPM患者对靶向治疗的临床反应仍有待探索。间变性淋巴瘤激酶受体酪氨酸激酶（ALK）基因重排在MPM中极为罕见且报道极少。本病例报告描述了克唑替尼对一例ALK突变阳性的MPM患者的治疗效果，为探索携带罕见基因突变的MPM患者靶向治疗提供了依据。
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病 例
患者女，70 岁，无吸烟史、家族疾病史及石棉接触史，因肺部肿块伴胸膜结节，于 2022 年 3 月入住河南省郑州市郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）内科超过 20 天。计算机断层扫描（CT）显示左肺下叶肿块、左侧胸膜及叶间胸膜增厚伴多发结节、左侧胸腔积液（图1）。甲状腺超声提示左锁骨区存在 13×5 mm淋巴结。头部增强磁共振成像显示脑白质多发脱髓鞘改变。计算机断层扫描显示左第 7 肋骨骨代谢活跃，第 8 及第 11 胸椎、右髋臼骨代谢活跃，影像科考虑为骨退行性改变。为明确病理类型，经患者知情同意后行支气管镜活检，结果提示恶性肿瘤需考虑：①腺癌；②恶性间皮瘤（图2a）。肿瘤样本免疫组化结果显示：细胞角蛋白（CK）、波形蛋白、CK5/6、CK7、CD68、钙视网膜蛋白（CR）、肾母细胞瘤蛋白-1（WT-1）呈阳性，Ki-67阳性率25%；而P40、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、CD56、突触素（SyN）、D2-40及Pax-8呈阴性。TTF-1（图2b）与Napsin A染色阴性结果不支持肺腺癌诊断。同时，恶性胸膜间皮瘤（MPM）特异性标志物CR（图2c）与CK5/6（图2d）染色阳性，证实MPM的病理诊断。
▲图1 胸部CT影像
▲图2 病理检查结果
肺腺癌与恶性胸膜间皮瘤（MPM）的病理特征及治疗方案存在显著差异，因此鉴别诊断至关重要。荧光原位杂交（FISH）检测显示样本存在CDKN2A基因缺失（图2e），该基因为MPM常见变异基因，此结果进一步证实病理诊断为MPM而非肺腺癌。同时，为明确病理分型，对活检标本进行下一代测序（NGS），结果提示存在EML4-ALK V3（E6a:A20）基因重排——即EML4基因6号外显子与ALK基因20号外显子发生融合（图2f）。ALK基因重排在MPM中极为罕见，此前仅有5例文献报道。综合病理学发现，该患者最终诊断为晚期MPM伴EML4-ALK融合突变（T4N2M1，IV期）。多学科诊疗团队（MDT）讨论指出，克唑替尼可特异性靶向ALK突变，且有报道表明该药在其他ALK突变肺癌中可诱导缓解。经全面评估后，患者开始接受克唑替尼 250 mg口服治疗（每日两次），疗程 150 天，治疗已获患者知情同意。治疗期间患者出现轻度皮肤瘙痒及恶心呕吐等胃肠道反应，但均可耐受。克唑替尼治疗 3 个月后，胸部增强CT显示左肺下叶肿块及左侧胸膜增厚伴多发结节较前缩小（图3），腹胀胸闷等临床症状亦缓解，疗效评估为部分缓解（PR）。治疗 5 个月后（即继续用药 2 个月），患者于河南省周口市西华第一医院复查胸部CT发现：左肺下叶背段软组织密度影稍增浓，左侧叶间胸膜结节稍增大，左侧胸腔积液伴右侧少量胸腔积液（图3），疗效评估为疾病稳定（SD）。
▲图3 患者治疗时间线
讨 论
近年来靶向肿瘤治疗已成为重要研究方向。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排已在多种癌症中被发现，但关于ALK基因突变的恶性胸膜间皮瘤（MPM）数据仍极度匮乏——此前仅报告过 5 例病例，而本病例首次报道了克唑替尼的应用。2007 年研究发现ALK基因可作为肺癌治疗的潜在靶点，该基因作为肺腺癌相关重要基因之一，通常以EML4-ALK融合基因突变形式存在。EML4-ALK融合基因代表非小细胞肺癌（NSCLC）最新分子靶点之一，EML4与ALK基因分别位于人类2号染色体p21和p23区。这两个基因片段反向融合可形成新型致癌融合蛋白EML4-ALK，在体内外均具致癌活性。目前ALK阳性在NSCLC及其他实体瘤中日益常见。
临床中MPM类型多样且形态结构复杂，上皮型MPM与NSCLC的鉴别诊断尤为困难。常用鉴别方法是免疫组化分析：支持MPM诊断的主要标志物包括钙视网膜蛋白、CK5/6、WT1、间皮素和D2-40；支持肺腺癌诊断的标志物包括TTF-1、天冬氨酸蛋白酶A、癌胚抗原、BerEP4及闭合蛋白4。通常需联合至少两种MPM标志物和两种肺腺癌标志物进行鉴别。本例患者免疫组化染色显示TTF-1（-）、Napsin A（-）、CK5/6（+）、WT-1（+）和D2-40（-），无法明确区分MPM与肺腺癌。因此通过荧光原位杂交（FISH）检测证实存在CDKN2A基因缺失，最终确诊为MPM。当临床高度怀疑MPM时，应尽快由具备MPM诊疗经验的多学科团队（MDT）评估，以实现早诊早治。本例经病理活检及新一代测序（NGS）确诊为ALK突变型MPM，且检测到MPM常见突变——CDKN2A基因缺失。该缺失突变在肉瘤样MPM患者中检出率近 100%，通常与高度恶性和不良预后相关。
经MDT评估并综合考虑患者年龄及体质因素，选择ALK靶向药物克唑替尼作为一线治疗。治疗 3 个月后胸部CT显示左肺肿块、肺炎、胸膜增厚伴多发结节及胸腔积液显著减少，腹胀胸闷等临床症状缓解。治疗 5 个月后复查显示肺肿块及胸膜增厚稍进展，疗效评估为疾病稳定（SD）。由此可见，针对临床罕见的ALK突变型MPM，克唑替尼靶向治疗可作为有效方案。研究发现ALK与MEK5/ERK5通路激活存在密切关联，克唑替尼是否通过该通路起效仍需进一步研究证实。携带此类罕见ALK基因突变的MPM患者数量逐渐增加，但尚无相关治疗指南。本例无进展生存期为 5 个月，虽持续时间不长，但符合MPM高度恶性及预后差的特点，与ALK突变型NSCLC的长期生存形成鲜明对比。参考ALK突变型NSCLC的靶向治疗经验，研究人员采用"异病同治"思路制定并实施新治疗方案，取得良好疗效。但本研究仅报道单例病例，未来需更多病例验证克唑替尼治疗ALK突变型MPM的疗效及作用机制。
本病例报告表明，对于确诊为ALK阳性的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者，克唑替尼治疗可作为此类患者新的潜在治疗选择。未来应针对ALK突变型MPM患者进一步开展克唑替尼的疗效与安全性研究。
关于胸膜间皮瘤患者，我司可提供CDKN2A纯合性缺失检测（FISH方法学），辅助间皮瘤患者临床诊断。此外，我司实体瘤DNA1299+RNA1560基因检测、实体瘤272PLUS+RNA1560基因检测（NGS方法学）涵盖了文中所述的BAP1、CDKN2A、NF2基因全编码区（CDS），同时检测含EML4-ALK融合在内1560种已知和数百个基因相关未知融合变异，辅助临床精准诊疗和预后评估。
基因
参考文献：
Wu Y哪里有低息配资线上, Zhao Y, Yu L, et al. Case report: targeted therapy of malignant pleural mesothelioma with anaplastic lymphoma kinase receptor tyrosine kinase gene fusion mutation by crizotinib. Journal of International Medical Research. 2024;52(11). doi:10.1177/03000605241287320
发布于：江苏省
